Muskarin (muskarin)
Je eden najbolj strupenih alkaloidov, ki jih je odkril Schmiedeberg. Ugotovljena je bila v muharici Amanita muscaria ali Agaricus Muscarius L. Iz poddružine lamelarnih gliv iz družine Hymenomycetes (Hymenomycetes). Tudi muskarin so našli v gobah Boletus luridus in Amanita pantherina ter gobi Inocybe.
Fizične lastnosti
Ta alkaloid, pridobljen iz gob, se imenuje goba ali naravni muskarin, njegova empirična formula je videti kot C5H15NO8, strukturna formula pa ni bila najdena. Naravna muskarina je brez vonja in okusa ter je sirupna tekočina z močno bazično reakcijo, ki po sušenju v prisotnosti žveplove kisline postopoma preide v kristalno stanje. V zraku se alkaloidni kristali zelo hitro raztopijo in muskarinspet spremeni v sirupasto tekočino. Dobro se raztopi v alkoholu in vodi, v kloroformu zelo slabo in se v etru sploh ne raztopi. Če ga segrejemo nad 100 stopinj, potem pride do njegovega uničenja, medtem ko se pojavi ne prav opazen vonj po tobaku. Ob obdelavi s svinčevim oksidom ali kavstično alkalijo in segrevanju se pretvori v trimetilamin in z žveplovo ali klorovodikovo kislino ustvari kristalne soli. Obstaja domneva, da je struktura muskarina podobna strukturi holina (C5H15NO2):
H3C / CH2CH (OH) 2
H3C - N
H3C / OH
Toda poskusi Schmiedeberga in Harnacka kažejo, da umetni alkaloid, pridobljen sintetično iz holina, deluje na živali drugače kot naravni. Ti poskusi so pokazali, da umetne in naravne muskarine niso enake.
Pomen za medicino
Tako naravni alkaloid gob kot sintetično dobljena spojina se trenutno ne uporabljata v medicinske namene, hkrati pa je njihova medicinska vrednost zelo velika. V starih časih so poskušali epilepsijo in onkološke procese žlez zdraviti z muskarinom. Predlagali so ga tudi za zdravljenje očesnih bolezni in za zdravljenje razjed. Toda vsi ti poskusi so bili ustavljeni zaradi izjemne toksičnosti spojine.
Toda muskarin je zelo toksičen, teoretičen in farmakološki pomen. Spada v parasimpatikotropno skupino strupov, ki imajo vznemirljiv učinek na periferne parasimpatikotropne živce, medtem ko alkaloid strogo selektivno deluje na živčni sistem. Ta funkcija mu daje veliko vrednost kot farmakološkemu sredstvu, ki se lahko uporablja v poskusih, kot je električna stimulacija, ali namesto nje.
Če v telo živali vnesemo naravni muskarin v majhnih odmerkih , se srčna aktivnost upočasni (negativno inotropno in kronotropno delovanje), v velikih odmerkih pa najprej povzroči upočasnitev in oslabitev sistoličnih krčenja. In potem v diastolični fazi pride do popolnega zastoja srca.
Delovanje na telo
Študije različnih znanstvenikov kažejo, da muskarin deluje paralizirajoče na periferni živčni sistem dihal, povzroča povečano krčenje mišic želodca in črevesja, gibanje črevesja pa je vidno tudi skozi sluznico trebušne stene. Če si muskarin vbrizgamo v velikem odmerku, povzroči neredne peristaltične gibe, ki jih nadomesti antiperistaliza, začne se bruhanje in driska. Jasen znak zastrupitve z muskarinom je spastična narava krčenja celotnega želodca ali njegovih posameznih odsekov, čemur sledi sprostitev. Po Schmiedebergovih besedah ima muskarin zelo močan učinek na črevesje in želodec, ne samo zaradi učinka na koncih vagusnih živcev, ki se nahajajo v teh organih, ampak tudi zaradi vpliva na celice ganglija pleksusa Auerbach.Ta alkaloid povzroča tudi spastične kontrakcije drugih organov gladkih mišic, kot so maternica, vranica in mehur. Do krčenja pride zaradi dražilnega učinka snovi na periferne receptorje parasimpatičnih živcev, ki se nahajajo v teh organih, pa tudi kot posledica učinka na avtomatske živčne ganglijske naprave po analogiji s tem, kako se zgodi v srcu. Zenica očesa je pod vplivom muskarina močno zožena in nastane krč akomodacije. Ta dva pojava sta posledica delovanja alkaloida na receptorje parasimpatičnih vlaken okulomotornega živca, ki se nahajajo v krožnih živcih šarenice in v ciliarni mišici.Do krčenja pride zaradi dražilnega učinka snovi na periferne receptorje parasimpatičnih živcev, ki se nahajajo v teh organih, pa tudi kot posledica učinka na avtomatske živčne ganglijske naprave po analogiji s tem, kako se zgodi v srcu. Zenica očesa je pod vplivom muskarina močno zožena in nastane krč akomodacije. Ta dva pojava sta posledica delovanja alkaloida na receptorje parasimpatičnih vlaken ohlomotornega živca, ki se nahajajo v krožnih živcih šarenice in v ciliarni mišici.Do krčenja pride zaradi dražilnega učinka snovi na periferne receptorje parasimpatičnih živcev, ki se nahajajo v teh organih, pa tudi kot posledica učinka na avtomatske živčne ganglijske naprave po analogiji s tem, kako se zgodi v srcu. Zenica očesa je pod vplivom muskarina močno zožena, razvije se krč akomodacije. Ta dva pojava sta posledica delovanja alkaloida na receptorje parasimpatičnih vlaken ohlomotornega živca, ki se nahajajo v krožnih živcih šarenice in v ciliarni mišici.Ta dva pojava sta posledica delovanja alkaloida na receptorje parasimpatičnih vlaken okulomotornega živca, ki se nahajajo v krožnih živcih šarenice in v ciliarni mišici.Ta dva pojava sta posledica delovanja alkaloida na receptorje parasimpatičnih vlaken ohlomotornega živca, ki se nahajajo v krožnih živcih šarenice in v ciliarni mišici.
Schmiedeberg je ugotovil, da gobarski muskarin ne deluje na motorične živce, v nasprotju z umetnim, ki ohromi motorne živčne končiče. To sta kasneje potrdila Hans Meyer in Gonda. Tako ima samo kurariformne lastnosti samo sintetični muskarin, pridobljen iz holina.
Gobji muskarin aktivira žleze prebavil, spodbuja izločanje žolča in trebušne slinavke. Prav tako poveča slinjenje, znojenje in solzenje. Izločanje sline pod delovanjem muskarina je razloženo z dejstvom, da draži periferne živčne končiče (to je dokazal Schmiedeberg). Izločanje vseh drugih žlez okrepi dražilno delovanje muskarina na njihove ločilne živce. V tem primeru so periferni živčni končiči tarča muskarinskega delovanja.
Neposredni antagonist muskarina je atropin, ki blokira učinek muskarina tako, da ohromi konice parasimpatičnih živcev. To se zgodi, kadar muskarin draži na periferne receptorje katerega koli parasimpatičnega živca. Zato atropin hitro odpravi diastolični srčni zastoj in upočasni srčni utrip, ki ga sproži muskarin. Prav tako atropin ustavi povečano peristaltiko, antiperistalizem in krče v želodcu in črevesju, krč nastanitve in krčenje zenice, krčenje mehurja, pa tudi okrepljeno sekretorno funkcijo različnih žlez (znoja, slinavke in drugih). Atropin sulfat deluje antagonistično na muskarin v dovolj majhni količini (0,001-0,1 mg). Znano je tudida muskarin ustavi delovanje atropina na žabje srce, oči, submandibularno žlezo in znojnice. Zato obstaja mnenje, da sta muskarin in atropin medsebojna antagonista. Toda hkrati je potrebno veliko muskarina (do 7 g), da se učinek atropina ustavi. V zvezi s tem je komaj primerno trditi, da ima muskarin specifičen učinek glede na atropin, in mnogi farmakologi menijo, da vprašanje dvostranskega antagonizma teh dveh spojin še ni rešeno.da muskarin ima poseben učinek na atropin, mnogi farmakologi pa menijo, da vprašanje dvostranskega antagonizma teh dveh spojin še ni rešeno.da muskarin ima poseben učinek na atropin, mnogi farmakologi pa menijo, da vprašanje dvostranskega antagonizma teh dveh spojin še ni rešeno.
Med antagoniste muskarina spadajo tudi aconitin, hiosciamin, veratrin, skopolamin, fizostigmin, digitalin, delfin, kafra, geleborin, kloral hidrat, adrenalin. Zondek opisuje zanimiva dejstva, da ima kalcijev klorid tudi antagonističen učinek na muskarin.
Občutljivost različnih živali na muskarin se lahko zelo razlikuje. Tako mačka umre zaradi podkožnega injiciranja muskarina v odmerku 4 mg po nekaj urah in v odmerku 12 mg po 10-15 minutah. Psi prenašajo večje odmerke alkaloida. Ljudje so zelo visoko občutljivi na to snov. Schmiedeberg in Koppé sta izvedla poskuse na sebi in ugotovila, da vbrizgavanje muskarina v odmerku 3 mg že povzroči zastrupitev, ki se kaže v zelo močnem slinjenju, hitenju krvi v glavo, omotici, šibkosti, pordelosti kože, slabosti in ostrih bolečinah v trebuhu, tahikardiji, motnjah vid in krč nastanitve. Povečano potenje je tudi na obrazu in nekoliko manj na drugih delih telesa.
Vzorec zastrupitve
V primeru zastrupitve z gobami je slika lahko podobna opisu zastrupitve z muskarinom, vendar se običajno še vedno razlikuje zaradi dejstva, da muharice vsebujejo različne strupene atropinu podobne snovi in druge spojine, ki po eni strani vplivajo na centralni živčni sistem, po drugi strani pa ustavijo delovanje muskarine. ... Zato so lahko zastrupitve značilni bodisi simptomi iz želodca in črevesja (slabost, bruhanje, bolečina, driska) bodisi popolnoma drugi simptomi, na primer stanje zastrupitve, ki ga spremlja delirij in močna vznemirjenost, omotica, neustavljiva želja po uničenju vsega naokoli, potreba po gibanju. Potem se po telesu pojavi tresenje, pojavijo se epileptiformne in tetanične konvulzije, zenica se razširi, hiter utrip postane veliko manj pogost, moteno je dihanje, postane nepravilnotelesna temperatura močno pade in se razvije stanje kolapsa. V tem stanju smrt nastopi v dveh do treh dneh. V primeru okrevanja se človek zelo počasi opomore, v krvi opazimo stanje hiperlevkocitoze, sama kri pa se koagulira zelo slabo. Danes pa ni zanesljivih in v celoti potrjenih podatkov o spremembah v krvi, prav tako ni podatkov o patoloških spremembah v primeru zastrupitve.
Prva pomoč
Najprej morate v primeru zastrupitve z gobami odstraniti vsebino iz želodca in črevesja. Če želite to narediti, uporabite bruhanje, izpiranje želodca s sondo in črevesje s klistirjem. V notranjosti se ricinusovo olje pije v velikih odmerkih. Če prevladajo simptomi zastrupitve, značilni za muskarin, se atropin injicira subkutano. Če se zastrupitev razvije predvsem pod vplivom atropin podobnih snovi, potem atropina ni mogoče uporabiti kot protistrup.
Najbolj preučena je umetna muskarina, ki izhaja iz holina. O drugih umetnih muskarinah je zelo malo znanega. Anhidromuskarin poveča izločanje znoja in sline ter nima vpliva na oči in srce. Povzroča smrt zaradi paralize dihal. Izomuskarin ne povzroča zastoja srca, vendar upočasni srčni utrip, ki ga lahko odpravi atropin. Pri pticah vodi do krčenja zenice, pri sesalcih pa deluje kurariformno na motorične živce in krepi izločalno funkcijo žlez, ne vpliva na oči in črevesje, poveča pa krvni tlak. Ptomatomuskarin ima podoben učinek kot holin muskarin, kar kaže na to, da imajo podobno kemično strukturo. Farmakološko delovanje uromuskarinov še ni raziskano.Enako lahko rečemo o farmakološkem delovanju karnomuskarina.